Home Medizin Forscher gehen neue Wege zur Bekämpfung von Viren und Krebs mit Helikase-Inhibitoren

Forscher gehen neue Wege zur Bekämpfung von Viren und Krebs mit Helikase-Inhibitoren

von NFI Redaktion

Helikasen sind Enzyme, die DNA und RNA entwinden. Sie spielen eine wichtige Rolle im Zellzyklus und sind mit verschiedenen Krebsarten und Infektionen verbunden. Die Bekämpfung dieser Enzyme mit Medikamenten gestaltet sich jedoch als äußerst schwierig.

Neue Forschungsergebnisse präsentieren eine innovative Plattform für die Entwicklung von kovalenten Inhibitoren, die gezielt auf Helikasen abzielen. Die Veröffentlichung im Journal der American Chemical Society beschreibt, wie Forscher diese Plattform genutzt haben, um Moleküle zu entwickeln, die auf Helikasen abzielen, die bei COVID und bestimmten Krebsarten involviert sind.

„Hochauflösende strukturelle und biochemische Daten allein reichen nicht aus, um potenzielle Wirkorte in konformationell dynamischen Enzymen wie Helikasen zu identifizieren. Unser Ansatz kann genau diese Stellen aufdecken und chemische Ausgangspunkte für die Entwicklung von Arzneimitteln liefern, die auf Helikasen abzielen.“

Tarun Kapoor, Rockefeller University

Mechanische Herausforderungen

Helikasen, komplexe molekulare Maschinen, die DNA- und RNA-Stränge entwirren, sind für den Entschlüsselungsprozess von genetischen Informationen wichtig. Wenn Helikasen jedoch außer Kontrolle geraten, können sie das Wachstum bestimmter Krebsarten fördern. Ebenso sind Helikasen für die Replikation von Viren und die Vermehrung von Bakterien entscheidend. Daher könnten Medikamente, die auf diese Enzyme abzielen, zur Behandlung von bestimmten Krebsarten oder Infektionen dienen.

„Helikasen sind derzeit sehr interessante Ziele“, sagt Hauptautor Jared Ramsey, ein Doktorand im Kapoor-Labor. „Inhibitoren, die Helikasen hemmen, sind von großem wissenschaftlichem Interesse und könnten neue und wirksame Behandlungsmethoden darstellen.“

Dennoch gestaltet sich die Entwicklung von Helikase-Inhibitoren als schwierig. Durch Testen Tausender kleiner Moleküle sind Pharmaunternehmen gelegentlich auf Hemmstoffe gestoßen, die eine oder zwei Helikasen beeinflussen konnten, jedoch waren diese Entdeckungen selten. „Dasselbe galt auch in unserem Labor“, erklärt Ramsey. „Mit herkömmlichen Methoden wie Hochdurchsatz-Screening konnten wir keine Helikase-Inhibitoren identifizieren.“

Ramsey, Kapoor und ihr Team untersuchten die Verwendung elektrophiler kleiner Moleküle, um potenzielle Bindungsstellen in Helikasen zu entdecken und nach Stellen für die Entwicklung von Medikamenten zu suchen. Der Fokus lag auf dem Konzept der Kovalenz, bei dem Inhibitoren irreversibel an das Helikase-Ziel binden, um die Schwierigkeiten aufgrund der dynamischen Natur dieser Enzyme zu umgehen. Sie wählten zwei harmlose Moleküle als „Späher“ aus und richteten diese auf eine Helikase von SARS-CoV-2.

Nach Identifizierung möglicher Bindungsstellen auf der Helikase wurden die Späher verfeinert. „Wir mussten nur ein einfaches elektrophiles Molekül nehmen, mit Massenspektrometrie die Bindungsstelle identifizieren und es dann durch medizinische Chemie modifizieren, um einen wirksamen, spezifischen Inhibitor zu entwickeln“, erläutert Ramsey.

Das Team konnte zeigen, dass die Scout-Fragmente so angepasst werden können, dass sie zwei bestimmte Helikasen, BLM und WRN, stilllegen, die mit dem Bloom-Syndrom bzw. Werner-Syndrom und verschiedenen Krebsarten in Verbindung stehen. Obwohl sich die Ergebnisse möglicherweise nicht direkt in Medikamente zur Behandlung von COVID oder Krebs umsetzen lassen, dienen sie dennoch als Ausgangspunkt für die Entwicklung maßgeschneiderter Helikase-Inhibitoren.

„Unsere Forschung zeigt, wie unsere Plattform die Arbeit in anderen Laboren beschleunigen könnte“, sagt Ramsey. „Wir verfolgen einen grundlegenden wissenschaftlichen Ansatz, der wertvolle Erkenntnisse liefert. Wir haben hier eine herausfordernde Aufgabe bewältigt, die uns einen soliden Ausgangspunkt bietet.“

Quelle:

Die Rockefeller-Universität

Zeitschriftenreferenz:

Ramsey, JJ, et al. (2023). Using a function-oriented „Scout Fragment“-based approach for developing allosteric covalent inhibitors of conformationally dynamic helicase mechanoenzymes. Journal of the American Chemical Society. doi.org/10.1021/jacs.3c10581.

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